Pavol Boďo, výskum - biochemická farmakológia

Zdroj:

FB stránka: Centrum experimentálnej medicíny, 12.06.2024:

"Laboratórium biochemickej farmakológie sa dlhodobo venuje štúdiu mechanizmov patologických zmien ovplyvnených dlhotrvajúcou hyperglykémiou, ktoré sú považované za kľúčový faktor pri rozvoji neskorých diabetických komplikácií.
Polyolová dráha s aldózoreduktázou, prvým enzýmom dráhy, slúži ako hlavné spojenie s ďalšími dráhami zodpovednými za toxicitu glukózy, vrátane oxidačného stresu. Cemtirestat, nové sľubné liečivo kombinujúce inhibíciu aldózoreduktázy s antioxidačným účinkom je v centre výskumnej pozornosti tohto tímu od jeho objavenia v roku 2015.
Komplexné predklinické hodnotenie cemtirestatu, ktoré stále prebieha, odhalilo významné neuroprotektívne a protizápalové účinky v modeloch experimentálneho diabetu u potkanov. Výsledky naznačovali, že inhibícia aldózoreduktázy cemtirestatom nebola jediným faktorom zodpovedným za zaznamenané zlepšenie prejavov perfiérnej neuropatie. Antioxidačný účinok cemtirestatu bol navrhnutý ako ďalší mechanizmus prispievajúci k neuroprotekcii. Táto hypotéza bola posilnená štúdiami v chemických modeloch poškodenia voľnými radikálmi, kde bola dokumentovaná priama schopnosť cemtirestatu eliminovať voľné radikály. Ďalšie štúdie preukázali schopnosť cemtirestatu obnoviť homeostázu tiolov, pravdepodobne uvoľňovaním GSH zo zásoby endogénne viazaných disulfidov. Účinky a vlastnosti cemtirestatu boli potvrdené mnohými experimentami aj v rámci medzinárodnej spolupráce a publikované už v 16 publikáciách a dvoch medzinárodných patentoch.
Objav dimerizácie cemtirestatu viedol k príprave nového patentu a navrhnutiu novej aplikačnej stratégie. V etiológii mnohých onkologických ochorení je prítomný aj zápal. Zvýšená expresia aldo-keto reduktáz v rôznych rakovinách spôsobuje odolnosť voči klinicky používaným chemoterapeutikám, ako sú doxorubicín a daunorubicín. Inhibícia aldózoreduktázy (AKR1B1), ktorá sa podieľa na metabolickom deaktivovaní chemoterapeutík, zvyšuje citlivosť nádorov na protirakovinovú terapiu. Predpokladá sa, že uvoľňovanie cemtirestatu vyvolané GSH v nádorových bunkách z jeho diméru by zabezpečilo preferenčné doručenie lieku do nádorových buniek, a tak sa zvýši účinnosť a selektivita pôsobenia lieku. Koncept je založený na skutočnosti, že hladiny GSH v nádorových tkanivách sú 10 až 100-krát vyššie ako tie v zdravých tkanivách. Experimenty odhalili rýchlu kinetiku redukcie disulfidu cemtirestatu na dve molekuly aktívneho inhibítora. Táto stratégia má význam pre možnosť použitia cemtirestat diméru ako „delivery system“ pre chemoterapeutiká, čím sa znížia vedľajšie účinky. Druhým benefitom je, že cemtirestat dimér dokáže prenikať do buniek s vysokým oxidačným potenciálom a nízkym pH, a regenerovať GSH, a tým aj oxidačný potenciál bunky.
V súčasnosti prebiehajú in vivo experimenty zamerané na optimalizáciu dávkovania cemtirestatu a štúdium presných mechanizmov účinku vzhľadom na zápalové dráhy. Vďaka viacerým medzinárodným spoluprácam sa analyzuje mechanizmus pôsobenia cemtirestatu na jednotlivé diabetické komplikácie, študuje sa farmakokinetika potenciálneho liečiva a interakcie cemtirestatu a jeho diméru, ktoré môžu ovplyvňovať biologické procesy."